2020年5月25日，来自美国哈佛大学的华人科学家庄小威及其团队，在《自然—化学生物学》杂志的在线平台上发布了一项具有里程碑意义的研究成果，这无疑在科学界投下了一颗重磅炸弹。他们发现了m6A修饰结合蛋白YTHDF如何促进应激颗粒的生成，而这个发现背后所蕴含的科学之谜令人好奇。
研究背景
RNA-蛋白质复合物，亦称RNP复合物，是一种无膜结构的细胞结构，它在表观遗传学以及转录后的调控环节中起着极为关键的作用。应力颗粒，简称SG，这类RNP复合物在细胞遭遇氧化、渗透压、高温等压力状况时能够形成，主要职责是调控信使RNA（mRNA）的翻译与降解。此外，SG的动态缺陷与神经退行性疾病、癌症等多种疾病紧密相关。从这个角度来看，对SG进行深入的研究，对于攻克多种疾病可能具有极其重要的临床意义。
RNA与特定蛋白结合形成了SG的核心部分。其中，N6-甲基腺苷（m6A）这种常见的mRNA修饰类型，其结合蛋白YTHDF1-3在SG结构中被识别出来，而且这些蛋白与SG的其他组分蛋白之间也存在着相互联系。然而，有一些SG组分更偏爱与未经修饰的RNA相结合，这导致了对一个问题产生疑问：“在SG组分形成的过程中，m6A修饰及其结合蛋白是否起到了作用？”
SG中m6A修饰mRNA富集
研究人员初步揭示了一个重要现象，那就是m6A修饰的mRNA在应激颗粒（SG）中的含量相对较高。以U2OS细胞为研究对象，在氧化应激的环境下，m6A修饰的mRNA在细胞的应激颗粒中明显增多。这一发现为深入研究m6A修饰与结合蛋白在SG中的功能奠定了基础，同时也激发了人们对m6A修饰与SG之间内在联系的极大兴趣。
YTHDF蛋白对SG形成的重要作用
研究进一步表明，YTHDF蛋白在m6A修饰下对于SG的形成起着极其重要的作用。当YTHDF1/3的表达水平下降时，我们发现SG的形成受到了阻碍，而且mRNA的招募过程也受到了干扰。因此，我们可以得出这样的结论，YTHDF蛋白无疑是SG形成的关键要素，它的存在与否直接关系到SG能否成功构建。
YTHDF蛋白除了整体功能外，其各个结构域在SG的形成过程中起着极其重要的作用。特别是蛋白的N端包含的固有非结构区域，还有C端的m6A结合域（YTH），它们对SG的形成有着显著的影响。这一发现进一步揭示了YTHDF蛋白在促进SG形成过程中的作用机制，让我们能够从更细致的微观层面去研究其运作原理。
YTHDF蛋白的聚集作用
利用超分辨率成像技术，研究人员又获得了一些新的发现。YTHDF蛋白似乎已经达到了饱和的极限，它们在SG核心簇的周围或者交汇地带呈现出聚集的形态。这看起来就像是这些蛋白在进行一种“集体行动”，共同促进了SG的形成过程。
这种作用能够促进SG的形成，方法包括减少活化能垒和临界尺寸。这相当于降低了建筑物的门槛，使得SG的形成过程变得更为简便，从而在细胞应激调控中发挥出更高的效率。
研究意义
研究首次揭示，蛋白YTHDF与m6A修饰的关联在SG生成过程中起到了至关重要的地位。这一新发现为我们开启了研究SG生成机理的新领域，而且，也让我们对mRNA修饰与细胞应激反应间的关联有了更深的理解。
从实际应用的角度分析，SG的动态缺陷与多种疾病之间有着密切的联系。这一研究成果预示着，在治疗神经退行性疾病、癌症等疾病方面，我们有望发现新的治疗靶点和策略。科学家们或许能够借助这一研究，开发出新的药物和治疗方法，为患者提供更多的治疗选择，带来新的希望。
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